Порхай как бабочка, жали как алгоритм

Больные раком слишком часто слышат, как врачи говорят им, что они больше не реагируют на текущее лечение. Раковые клетки умеют находить способы мутировать и развиваться, чтобы избежать воздействия лекарств. В настоящее время фармацевтическая промышленность реагирует реактивно — меняя лекарственные коктейли и пути лечения только после того, как возникла лекарственная устойчивость. Но что, если бы существовал способ противостоять резистентности до того, как будет введена хотя бы одна капля лекарства?

Брюс Дональд, доктор философии, Джеймс Б. Дьюк, заслуженный профессор компьютерных наук и профессор биохимии, и его коллеги разработали RESISTOR, алгоритм, который использует вычислительный дизайн на основе структуры белка для прогнозирования того, как мутации в ферменте повлияют на эффективность лекарства. Эта технология может дать разработчикам лекарств информацию для разработки более эффективных, более долговечных и активных лекарств.

Результаты были опубликованы в журнале Cell Systems 19 октября, а алгоритм доступен в OSPREY, бесплатном программном обеспечении с открытым исходным кодом, разработанном в лаборатории Дональда.

Почти все раковые клетки начинаются с наивности – без каких-либо мутаций устойчивости. Но, как у боксера на ринге, после нескольких ударов раковые клетки развиваются, чтобы научиться подпрыгивать и уклоняться, чтобы избежать новых ударов.

«Опухоли со временем часто становятся устойчивыми к лечению, что приводит к прогрессированию рака, — сказал Нейт Герен, первый автор и аспирант лаборатории Дональда. — Возможность заранее предсказать мутацию резистентности позволит применять упреждающий подход к лечению». ."

RESISTOR объединяет геномику с прогнозами на основе структуры белков и физической химии. Сотрудники Инсбрукского университета в Австрии включили в алгоритм ретроспективный клинический анализ и проспективные исследования, чтобы выяснить, насколько вероятно возникновение мутации при определенном типе рака, что позволяет исследователям идентифицировать «горячие точки мутаций» или места, где мутация наиболее вероятна. вызвать лекарственную устойчивость. Мало того, он также может предсказать, какой будет мутация.

Используя структурную и геномную информацию, RESISTOR предсказывает, как мишени к противораковым препаратам могут стать устойчивыми и какие мутации у них могут развиться. Исследователи смогли посмотреть, что произошло клинически, но они также попытались предсказать новые мутации, которые могут возникнуть, и подтвердили эти прогнозы, наблюдая за изменениями формы фермента, которые коррелируют с устойчивостью.

«Мы изучили все возможные мутации, которые могут произойти с активным сайтом, и посредством подробных термодинамических расчетов увидели, какие мутации могут быть возможны», — сказал Дональд. «Решая вычислительную проблему дизайна белка, мы можем предсказать будущее».

Возможность прогнозировать резистентность могла бы помочь решить одну текущую проблему: устойчивость к лекарству обычно не развивается и не становится известной до тех пор, пока лекарство не начнет активно использоваться в клинических условиях. Это справедливо не только для лекарств от рака, но также для антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов. «Если вы посмотрите на упаковку Тамифлю, вы обнаружите список возможных мутаций», — сказал Дональд. «Почему бы не исправить это?»

Это может помочь привести к комбинации один-два удара. Если у врачей и разработчиков лекарств есть вычислительные данные, позволяющие предсказать, как раковые клетки будут реагировать на медикаментозное лечение, они смогут разработать план лечения, который воздействует на раковые клетки с помощью первичного лечения, а затем подавляет их для подсчета, лишая их способности развиваться. устойчивость к лекарству.

Алгоритм РЕЗИСТОР, по словам Дональда, потенциально может помочь ослабить одно из самых мощных оружий рака: его способность мутировать, чтобы отключить или обойти лечение.

«Эволюция очень умна, но в то же время близорука», — сказал Дональд. «Рак не может предсказать дизайн лекарств».

Делиться